肥胖天註定

[Lachisis]

在人類出現的早期及大部份歷史之中，人基本上都是逮著什麼就吃什麼。
由於人類是在食物供應不穩定的世界裡演化出來的，
生存之道就是把吃進肚裡的能量給儲存起來，以備挨餓之需。
俗稱肥油的脂肪組織，就是專門來從事這項任務的。

如今，身體儲存脂肪的能力仍是存活所必須，可以讓人挨餓數月之久而不死。
然而在晚近的人類歷史裡，以脂肪儲存的能源量卻在許多族群當中不斷增加。
當脂肪存量到達一定程度而危及健康時，我們就稱之為「肥胖」。

造成這股潮流的原因之一，是人類科技的進步。
在食物充足以及體能活動減少的情況下，人很容易就攝取多於身體所需的能量。
然而比起其他人，有些人在這種豐裕的環境下似乎更容易變胖，
顯示生理的個別差異也可能影響人對能量的吸收、利用，
以及以脂肪儲存起來的能力。

人體內許多重要的變因，
好比血壓、體溫、血糖以及水份平衡等，都有自動的機制嚴密調控；
至於體重是否也受到類似的調節，則一直爭辯不休。
直到最近，
科學家才發現一些細胞的傳訊及活性途徑，可能是脂肪調控系統的一部份，
這方面也才開始有顯著的進展。

曉得身體如何感知並回應能量的需求與儲存，有助於研究人員了解遺傳的基因變異，
如何能以細微或強力的方式影響這些機制，以及這些機制又怎麼樣受到環境及過多的脂肪所影響。
隨著新發現越來越多，
科學家對於參與控制脂肪堆積的諸多複雜生理系統以及能夠介入的新目標，有更清楚的認識；
後者也可幫忙減肥人士取得更多優勢。

體內可有脂肪計？

任何生理調節系統都需要有某種方法，以偵測特定物質的含量，
以及將該訊息轉譯成行動，以維持該物質的量在一定的範圍內，
例如人體細胞對能量無時無刻的需求，是由血液循環中的葡萄糖供應，
而葡萄糖則由食物轉化生成。
一般而言，身體會將血中葡萄糖量維持在相當狹窄的範圍。
當血糖上升，胰臟的特化細胞會偵測到這種變化而分泌更多胰島素，
引起肌肉及脂肪細胞將多出來的葡萄糖吸收利用；
而肝臟則會減少葡萄糖的生成。

脂肪組織會將吸收的多餘能量轉變成三酸甘油酯，也就是脂肪酸產物。
當食物供應不繼、體內胰島素量下降時，
脂肪細胞會將三酸甘油酯釋出，進入血液循環。
肝臟會吸收三酸甘油酯，之後再分解成酮類，
可做為肌肉及腦部的能源。

長久以來，不論動物或人體實驗都顯示哺乳動物體內有某些機制，
可監測以脂肪形式儲存的能量，並將其維持在特定值上下。
譬如說，某隻體重穩定的動物如果大幅改變能量的攝取值，
那麼牠的體能及行為活動也將朝恢復原先體重的方向改變。
好比突然限制某隻動物的食物供應量，牠的活動量及細胞的代謝量就會減少，
以降低能量消耗，而使得體重下降的速率減緩。
一旦食物供應恢復正常，該動物的飢餓感將會提高，
比先前吃得更多，直到恢復原先體重為止。
同樣的，動物在刻意過度餵食之後，也會開始增加其能量消耗，並且食慾不振，
直到體重下降至原先的程度為止。

要是缺少控制體重的調節系統，後果將十分嚴重，
就算攝取的能量只比消耗量多出1%，
30年下來會讓中等身材的人多出27公斤體重。
問題是，人類是否擁有維持儲存能量平衡的系統，
例如人體是否擁有控制血糖含量的機制？
這個問題的答案是肯定的，人體確實擁有這種系統，但並不完美。
包括本文作者在內的研究人員，對於該系統組成已有令人振奮的發現。

隨著系統的全貌逐漸拼湊完成，我們可以得出個概論：
人體能量調節機制看起來稍微偏向脂肪的儲存，而非消除。
對於努力想要減肥的人來說，這個結論可能會讓人失望，
但也不令人意外。
只要曉得脂肪對生物存活所具備的價值，
那麼會有這樣的傾向，也就有演化的道理。
時間更長，演化甚至還偏好相關基因的稍許變異，
而對寶貴的能量儲存有「最經濟」的管理。

人類的各個族群對於肥胖有不同的表現，也可能與特定基因的變異有關。
例如不久前有個研究，掃描了全球將近四萬名受試者的基因組，
發現有個FTO基因的變異與肥胖有關。
在每個參與研究的國家當中，
帶有某種FTO基因版本的人，要比族群中其他人平均重了三公斤，
出現肥胖的風險也多出一倍。
目前，FTO基因的功能以及導致肥胖的可能原因，還完全未知，
但該基因與體重增加的關聯，顯示它與體重的調節有關。

然而，基因並非單獨運作，
再者，人類的基因在過去幾十年間，大抵上也沒有改變。
因此，要為近年來這波肥胖的流行尋求解釋，
得更了解基因的變異如何與個人的環境互動而影響體重。
某些重要的環境因素顯而易見，
好比為了生存而消耗的活動變少了，食物的質與量都增加。
至於許多其他的環境變數，就不是那麼明顯，我們的了解也還不足，
譬如胚胎發育時期的營養對成年後體重的影響，
還有壓力、睡眠不足，甚至病毒感染以及體內良性微生物群落的組成等，
都屬於可能影響人體對脂肪調節的額外因素。

不論如何，
確認正常狀況下參與體重調節的基因，也讓研究人員弄清楚一些基本的運作機制。
此外，追蹤這些基因所負責的蛋白質訊息，通常都會指向許多生理過程的主要控制中樞：腦部，
這也不意外。

全身訊息的整合

人腦對於體內發生的大小事，很少有不加以管理或監測的。
因此，腦部對體重的調節必定也扮演了重要的角色，
包括指揮食慾、動機與體能活動，以及管理能量在體內的分配等。

的確，
多年來已知大腦底部一塊稱做下視丘的小區域，是這些能量調節活動的中樞。
動物實驗中將下視丘的不同位置破壞一小部份，就能使動物增肥或變瘦。
這樣的實驗結果，也給下視丘當中某些區域貼上「飽食」或「進食」中樞的名稱。

經由刺激食慾或飽足感，腦部可直接管理身體每日的能量平衡；
但從長遠來看，當身體的脂肪儲存量過低，必須全數用來維生時，
腦部也會發出訊息，抑制與個體存活無關的系統，好比生長與生殖。
然而，腦部為了要因應身體需求，以控制這些機制，
就必須隨時接收體內的訊息，曉得目前有多少可用的儲存能量。

問題是這種訊息的性質是什麼？運作方式又是如何？
研究發現許多各式各樣的分子在血液循環中含量的升降，都能影響食慾，
這些分子包括葡萄糖在內的各種食物分解產物，以及像胰島素及膽囊收縮素（CCK）之類的腸道激素。
然而在1994年美國洛克斐勒大學的弗利德曼（Jeffrey Friedman）及同事發現瘦身素（leptin）之前，
調控體內能量儲存於定值的重要因素，一直不為人所知。

早在數十年前，
美國緬因州的傑克遜實驗室發現了一種小鼠，食慾高而能量消耗低，
因而造成自發性的嚴重肥胖症候群。
由於這種小鼠必須從父母雙方遺傳到這種特徵，因此該症候群稱做ob/ob。
雖然想要了解這種老鼠肥胖成因的研究數以百計，
但弗利德曼的團隊卻首先找到這種毛病的罪魁禍首：某個遺傳基因的變異。
他們也確認了這個新發現的基因，在脂肪細胞裡最是活躍。
同時，在出現ob基因突變的小鼠身上，
該基因生成的蛋白質並沒有功用，
顯示這種小鼠的肥胖症候群，是由於缺少了該基因的產物所引起。

這批研究人員將這個新發現的蛋白質命名為「瘦身素」，
取自希臘字根「瘦」（leptos）。
他們很快發現，
給缺少瘦身素的肥胖鼠每天注射缺少的瘦身素，能降低食慾並增加能量消耗而使得體重下降。
之後不久，
其他研究人員在極少數出現嚴重早發性肥胖的人身上，
也發現人類的瘦身素基因有類似喪失功能的突變；
給這些人補充瘦身素，也有助於降低體重，而進一步證實了這個了不起的發現。

這些實驗首度證實了由脂肪細胞產生的激素訊息，能反映它們能量儲存的狀態：
含有越多三酸甘油酯的脂肪細胞，就會生成更多的瘦身素，促使腦部改變食慾及能量消耗。
不論是由於基因突變而產生沒有功能的瘦身素蛋白，
還是體內的脂肪儲存量確實不足，
都會造成告知能量狀況的訊息消失，
讓腦子以為身體正在挨餓，進而產生促進飢餓感以及保存能量的行為。

瘦身素的發現開啟了一道大門，讓研究人員探索一條全新的細胞傳訊及反應的途徑。
顯然，
由脂肪細胞分泌進入血液循環的瘦身素，主要作用於腦部。
包括作者在內的研究人員，解開了許多瘦身素作用的詳細神經通路及細胞種類，
其中許多都位於下視丘這個部位，也與預期相符。

瘦身素作用於下視丘當中稱為弓狀核的構造（也是飽食中樞的所在），
同時影響了鄰近對食慾有相反作用的兩組神經元。
其中一組神經元製造α-MSH這種胜，可降低食慾，連帶也造成體重下降；
另一組神經元製造了NPY與AgRP這兩種神經胜，都具有促進食慾及肥胖的作用。
瘦身素與這兩組細胞具有相當細膩的互動。
製造α-MSH的神經元與下視丘其他位置帶有色皮質促素4號受體（MC4R）的神經元有所聯繫，
活化該受體會降低食慾而導致體重下降。
AgRP是促進食慾的胜，是MC4R的拮抗劑，也就是可以防止該受體的活化。
因此，瘦身素可經由直接活化製造MSH的神經元，
以及抑制其受體拮抗劑的雙重方式，來活化MC4R。

同時，瘦身素也會以有趣的方式，影響外側下視丘這塊稱為進食中樞的所在；
該區有群細胞會製造黑色素聚集素（MCH）這種小型蛋白（胜）。
1996年，我們團隊發現在ob/ob小鼠身上，MCH的含量增加，
顯示在正常情況下，瘦身素抑制了該胜的生成。
同時，我們還發現增多的MCH可促進食慾及肥胖；
就算是在ob/ob鼠身上，如果缺少了製造MCH的能力，肥胖的程度也會顯著降低。
因此，我們發現了另一個生理系統的例子：
經由瘦身素訊息來調節下視丘的神經胜，而間接控制了食慾及能量平衡。

再者，受到瘦身素影響的細胞及途徑，也同時接受來自血液中許多其他因子的作用。
這些來源不同的訊息在下視丘以及腦中相關區域整合，
提供了身體能量的即時狀況，並安排適當反應以管理能源。
為了進一步了解，這些包括瘦身素在內的訊息分子究竟提供了腦部什麼資訊，
研究人員正著手研究這些訊息產生的方式與源頭。

內臟也會發出訊息

飽脹的肚子代表一個人剛吃過東西，取得了食物能量，
同時，人類早就知道把胃撐開會降低食慾。
身體這種狀態可藉由對拉扯敏感的神經纖維，將訊息從胃腸傳至腦部，
最終則會抵達食慾控制中樞。
反映肝臟能量處理狀態的訊息，也可能經由迷走神經傳到腦部。

一般相信，胰島素會直接作用於下視丘的神經元而抑制食慾。
此外，已知還有好些由小腸製造的激素也會在用餐過後釋放出來，
經由血液循環送抵腦部，產生同樣的飽食作用。
其中，膽囊收縮素是造成短暫飽足感的重要因子，但作用僅限於提供停止進食的訊息。
另一個由小腸釋放的胜PYY，也有同樣的作用。
目前，只發現了一種可促進食慾的腸道胜：飢餓素（ghrelin），
這是在進食前由胃所製造及分泌的胜，可能提供期待用餐的訊息。

在肥胖者身上，
傳達近期是否曾進食或即將進食的短暫作用訊息可能失常，導致腦中的能量調節機制出現偏差。
譬如說，減去不過四、五公斤的體重，就會增加飢餓素的釋放量，進而刺激食慾。

就長期而言，來自體脂肪本身的訊息，也可能造成不正常的能量管理。
多年來，脂肪主要或全然給看成被動的組織，負責能量的儲藏及釋放。
但隨著瘦身素的發現，我們已承認脂肪組織是個內分泌器官，
其活動對健康具有廣泛的影響。

目前，瘦身素仍是由脂肪生成、並確定直接參與調節脂肪儲存量的唯一激素，
不過，其他還有一群統稱為脂肪細胞素（adipokine）的因子，目前也正在研究當中。
譬如，連脂素（adiponectin）也是只由脂肪細胞產生及分泌的分子，並隨時以高濃度在血流當中循環。
肥胖者體內的連脂素濃度比平均值為低，原因尚未明瞭。
缺乏脂肪連結素的小鼠體重甚是可觀，只不過潛在機制仍然未知。
一些有趣的研究顯示，
在特定情況下，連脂素對腦部可能有直接刺激食慾的作用。
雖然該實驗結果十分粗淺，但卻指向一個可能：
連脂素也是脂肪細胞直接發出給腦部的訊息，告知身體需要能量。
如果這個推論屬實，
那麼在能量調節上，連脂素就可能抵消瘦身素抑制食慾的作用。

追溯肥胖的起源

身體擁有極為複雜的網絡以調節能量的利用與儲存，
其中還有許多有待發現。
同時，該網絡遭到破壞後，
如何造成了居高不下的體重，或讓人很容易變胖，也都有待解答。
從小鼠身上發現了瘦身素之後，
也發現少數極度肥胖者可能是由單一基因的缺失所造成，
這種「單基因」肥胖的病例極為罕見，但卻非常有用。
譬如說有好些極度肥胖的病人，
發現是因為負責瘦身素、瘦身素受體，或POMC（下視丘食慾抑制胜胜MSH的前驅蛋白質）的基因突變所造成。

至於造成MSH的作用目標「MC4R」功能喪失的突變，也很重要。
極度肥胖病人中，約有3~5%是由這個原因造成的。
在大多數這種病人身上，該基因的兩個複本有一個受到突變影響，
以至於他們的MC4R功能只有正常值的一半。

然而，在絕大多數肥胖者身上，
卻找不出已知的基因突變，可以解釋肥胖的成因；
再者，他們體內的瘦身素量也比體瘦者高。
如果說瘦身素的作用是抑制食慾，那麼這個發現似乎有違常理。
的確，這一點讓人想到多數肥胖者可能具有「瘦身素耐受性」，
也就是經由未知原因，體內能量調節的途徑，並沒有接收到告知脂肪量充足的瘦身素訊息。
在瘦身素相關基因沒有出現特定突變的肥胖者身上，以補充瘦身素作為肥胖治療的嘗試，
結果讓人失望，也與這個理論相符。

因此，
解開造成瘦身素耐受性的分子機制，就成了相當吸引人的研究主題。
目前發現有兩個作用於腦部、也可能作用於周邊組織的蛋白質，
對於瘦身素的耐受性有莫大影響。
其中一個稱做SOCS3的蛋白質，
由下視丘對瘦身素產生反應的神經元所製造，可以阻斷瘦身素對這些細胞發生作用。
另一個稱為PTP1B的蛋白質，則會阻斷瘦身素在細胞內的訊息傳遞。
動物實驗中，
將小鼠身上所有組織、或只是神經元當中的SOCS3與PTP1B量降低，
會造成老鼠對瘦身素的反應更強，也更不容易引起肥胖。
至於這些蛋白質在人類的瘦身素耐受性上扮演的確切角色，仍然未知，
但根據動物實驗的結果，
我們相信這類由對瘦身素敏感的神經元所製造的蛋白質，
具有調節瘦身素傳訊的作用，而使得細胞不至於對瘦身素的反應過度。
在肥胖者身上，
長期增加的瘦身素也可能造成這些蛋白質出現補償性變化，
而引起細胞對瘦身素訊息耐受性增加的循環，以求保護細胞，甚至還可能過頭。

這種生理回饋機制可能助長肥胖，並使得情況惡化，
同時參與脂肪調節通路的基因出現變異，也可能造成系統的不平衡。
我們確實相信，某些能影響體重，但作用機制尚未解開的基因出現變異，
至少是某些容易發胖的成因。
至於是有許多基因影響體重但每個基因的影響有限，
還是只有少數重要基因就影響了大多數人的體重，
仍屬未知。
隨著在廣大族群中篩檢人體基因的先進技術越來越普遍，
全新體重調節途徑的發現，以及對已知機制的新看法，註定會加快腳步。
然而，
肥胖及其併發症的盛行率持續升高，
也清楚顯示目前還沒有立竿見影的療法。

減少進食量、改變飲食內容、增加體能活動等簡單的建議，
對肥胖者而言永不過時。
這些行為的改變，有助於個人減輕多達10%的體重，
只不過通常難以維持。

如今，每年有數十萬病人進行肥胖治療手術。
一般而言，
這類手術不是以橡皮帶將一部份的胃紮起，以縮小體積，
就是把胃腸重新改道，以減少胃的體積及不讓食物通過某段腸子。
這兩種做法在促進及維持體重的減少上，都比現有的藥物療法更成功。
最新研究也指出，胃繞道手術還可能降低食慾，
原因之一是改變了體內飢餓素與PYY等腸道激素的量。
這樣的結果顯示，
能達成相同效果的藥物，未來可能取代手術，用在許多病人身上。

任何治療肥胖的新藥，無論效用、耐受度及安全性都會採取超高標準。
由於體內調節能量儲存的途徑，對於身體及腦部的其他反應也很重要，
因此想發展出符合所有要求的減肥新藥，是項挑戰。
過去有些對治療肥胖有效的候選藥物，後來卻發現會讓人上癮或對身體有害，
但這些不幸的經驗卻有助於管理機構提出比看似合理還更高的要求。
治療肥胖的藥物除了要能減少身體的脂肪外，還得改善與肥胖相關的併發症，
譬如糖尿病及高血壓；
即便不能改善，至少也不至於惡化。
此外，任何藥物療法都必須在長期使用下保持安全，
因為一旦停用，病人可能回復原先的體重。
治療肥胖的藥物還有個遭受濫用的高風險：
有些人會為了非醫療的理由，想把體重降低到不合理的程度。

就在最近，在歐洲已經使用了一段時候的新藥rimonabant，
這種藥物沒有獲得美國食品及藥物管理局的核准，
理由是該藥可能造成服用者出現抑鬱及焦慮增加。
該藥的作用是阻斷腦及周邊組織細胞表面受體CB1（大麻素受體）的活化，
該受體引起吸大麻後出現「想吃零食的慾望」，
並參與各種組織合成脂肪分子的作用。
因此，長期使用這類化合物在安全與效用之間的利害關係，仍不清楚。

目前，美國只通過了兩種處方藥物，可供長期治療肥胖。
諾美婷（Sibutramine）是1997年上市的藥物，
作用是延長腦部神經元接觸正腎上腺素及血清張力素等神經傳遞物的時間，
造成食慾下降以及些許的體重減輕。
由於該藥有可能造成血壓及脈搏的上升，因此使用受到限制。
羅氏鮮（Orlistat）則於1999年上市，目前可不經處方就能買到，
作用是減少腸道對脂肪的吸收，而降低整體熱量的攝取，
對體重以及肥胖併發症也只有中等作用。

多管齊下抗肥胖

近年來發現人體對食慾及體重的調節擁有多重路線，
因此研發肥胖治療藥物也出現許多不同的方向。
可能的治療方式包括發展食慾促進分子MCH、NPY及飢餓素的抑制劑、模擬食慾抑制因子PYY的藥劑，
以及可活化MC4R與血清張力素受體亞型的藥物。
這些都與現有藥物的作用目標類似：降低食物的攝取。
只不過身體通常會為了補償脂肪的減少，而進入節約能量的模式，
因此同時補充能夠增進能量利用的藥物，也將是必要之道。

有些研究團隊正尋求方法，以增加細胞釋放儲存能量，或是防止能量的儲存。
方法之一是刺激細胞表面β3腎上腺素受體以及PPAR（細胞核內的某種受體），
可引發細胞釋出解偶聯蛋白1。
這種蛋白質是身體需要能量的訊號，
可告知某些脂肪細胞增加將三酸甘油酯送回血液循環的速率。
不過，這種方法可能只對「棕脂」這種特殊脂肪組織產生作用。
這種脂肪在齧齒動物及人類新生兒中很豐富，
但在成年人的脂肪組織裡就非常稀少。

另一個有潛力的做法是阻斷促進脂肪儲存的酵素活性。
一種稱做11βHSD1的酵素，
會在脂肪及肝細胞中，造成皮質醇這個類固醇激素從休眠狀態活化。
接下來，活化的皮質醇會就近促使細胞製造更多的三酸甘油酯。
我們研究團隊發現，
實驗小鼠的脂肪細胞如果製造太多11βHSD1，
會同時生成過量的皮質酮（鼠類版本的皮質醇），造成嚴重肥胖。
有趣的是，
這些小鼠出現的是腹部型肥胖，還伴隨著糖尿病、高血壓以及高血脂等併發症，
與人類代謝症候群裡的一堆毛病類似。

雖說針對人類肥胖患者的研究，還沒有得出11βHSD1活性與過量脂肪儲存之間的關聯，
但目前已經有該酵素的抑制劑在研發中，以期能治療代謝症候群。
此外，這種藥物對於肥胖的治療也可能有用。

許多專家相信，
能夠成功治療肥胖的藥物療法，必定與目前治療高血壓及糖尿病等疾病的方式類似：
由作用於不同途徑的多種藥物組成，以因應不同病人的需求。
當然，也如同高血壓這種常見疾病，
最好的治療方式還是清淡的飲食，同時改變生活習慣。
只不過當這種方法無法奏效且出現肥胖的嚴重後果時，
使用安全的藥物來治療肥胖，也就與治療其他病症一樣，並無不當。

** 本文原載於科學人2007年10月號 **